Malattie genetiche

L’atassia di Friedreich (FRDA) è un disturbo genetico, progressivo, neurodegenerativo, che inizia intorno ai 10-15 anni. I sintomi iniziali possono includere movimenti instabili, cadute frequenti e difficoltà progressive nella deambulazione a causa della compromessa capacità di coordinare i movimenti volontari (atassia). Gli individui affetti spesso sviluppano un linguaggio indistinto (disartria), deformità caratteristiche del piede e una curvatura irregolare della colonna vertebrale (scoliosi). La FRDA è spesso associata a cardiomiopatia, una malattia del muscolo cardiaco che può portare a insufficienza cardiaca o irregolarità del ritmo cardiaco (aritmia cardiaca). Circa un terzo delle persone con FRDA sviluppa diabete mellito. I sintomi e i reperti clinici associati alla FRDA derivano principalmente da alterazioni degenerative nelle fibre nervose sensoriali nel punto in cui entrano nel midollo spinale nelle strutture note come gangli delle radici dorsali. Ciò si traduce in una degenerazione secondaria delle fibre nervose nel midollo spinale che porta a una mancanza di segnali sensoriali nel cervelletto, la parte del cervello che aiuta a coordinare i movimenti volontari.

La FRDA è causata da anomalie (mutazioni) nel gene FXN ed è una malattia autosomica recessiva. Nella maggior parte degli individui affetti, il gene FXN contiene una ripetizione espansa di trinucleotidi GAA. Nella maggior parte delle persone con FRDA, entrambe le copie del gene FXN contengono unità ripetute di GAA eccessivamente lunghe. Le persone normali senza FRDA hanno meno di 30 ripetizioni GAA, gli individui con FRDA di solito hanno ripetizioni che vanno da 100 a 1300 per ciascuna copia del gene FXN, con la maggior parte che contiene >400 ripetizioni. Il metodo utilizzato per questo test include la PCR, l’analisi dei frammenti per la determinazione delle ripetizioni GAA per il gene FXN, il sequenziamento del gene FXN e l’analisi MLPA per il gene FXN.

L’atassia-teleangectasia è un disturbo ereditario che colpisce il sistema nervoso, il sistema immunitario e altri sistemi. Questo disturbo è associato a difficoltà progressive, con movimenti scoordinati. I bambini affetti di solito sviluppano difficoltà a camminare, problemi di equilibrio e coordinazione delle mani, movimenti involontari, ecc. Gli individui affetti hanno grandi quantità di una proteina chiamata alfa-fetoproteina (AFP) nel sangue. Hanno un sistema immunitario indebolito e sviluppano infezioni polmonari croniche. Hanno anche un aumentato rischio di sviluppare il cancro, in particolare il cancro delle cellule emopoietiche (leucemia) e il cancro delle cellule del sistema immunitario (linfoma). Gli individui affetti sono molto sensibili all’effetto delle radiazioni, specialmente dei raggi X. È causata da mutazioni nel gene ATM. Questo gene codifica per la produzione di una proteina che aiuta a controllare la divisione cellulare ed è coinvolta nella regolazione del DNA. Questa proteina svolge un ruolo importante nello sviluppo normale e nell’attività di molti sistemi, inclusi il sistema nervoso e immunitario. Le mutazioni nel gene ATM riducono o eliminano la funzione della proteina ATM. Senza questa proteina, le cellule diventano instabili o muoiono. È molto importante una diagnosi tempestiva di queste mutazioni poiché sono indicatori per lo sviluppo di molti tipi di cancro.

L’emofilia è solitamente un disturbo ereditario del sangue, in cui il sangue non coagula correttamente. Ciò può portare a emorragie spontanee, specialmente durante lesioni o interventi chirurgici. I pazienti con emofilia hanno bassi livelli del fattore VIII o IX. La bassa quantità di questi fattori è un indicatore di sanguinamento che porta a gravi problemi di salute.

L’emofilia è causata da mutazioni nei geni che codificano per la produzione delle proteine necessarie alla coagulazione del sangue. Queste mutazioni possono portare a una riduzione della produzione di queste proteine o alla produzione di proteine anomale. Questi geni sono localizzati sul cromosoma X. Esistono due tipi di emofilia che si manifestano più frequentemente: l’emofilia A, causata dalla mancanza o riduzione del fattore VIII, e l’emofilia B, causata dalla mancanza o riduzione del fattore IX.

I sintomi includono:

• Sanguinamento nelle articolazioni. Ciò può causare dolore articolare.

• Sanguinamento cutaneo che causa ematomi.

• Sanguinamento dalla bocca e dalle gengive.

• Sangue nelle urine.
• Frequenti emorragie nasali.

È importante una diagnosi tempestiva affinché il trattamento possa essere intrapreso il prima possibile, includendo trasfusioni di sangue, trapianto di midollo osseo, farmaci e integratori, ecc. La diagnosi può essere effettuata tramite esame fisico, elettroforesi dell’emoglobina o analisi genetiche per la rilevazione delle mutazioni nei geni pertinenti.

La deficienza di adenosina deaminasi è una malattia metabolica che causa immunodeficienza. È causata da mutazioni nel gene ADA. Di conseguenza, non viene prodotta l’enzima che è più attivo nei globuli bianchi chiamati linfociti. Si manifesta nel 10-15% dei casi in forma autosomica recessiva. La diagnosi è importante per diverse ragioni;

• Rilevamento della mutazione nel gene ADA legata alla produzione dell’enzima adenosina deaminasi che elimina una molecola chiamata deossiadenosina, tossica per i linfociti.
• Test del livello di immunoglobuline e globuli bianchi, incluse le cellule T, B e le cellule natural killer.
• Diagnosi precoce affinché il trattamento possa essere effettuato in tempo tramite sostituzione enzimatica, terapia genica o trapianto di cellule staminali.

La malattia di von Willebrand è un disturbo del sangue associato a problemi di coagulazione. È ereditata dai genitori ai figli. Questo disturbo si manifesta durante lesioni, interventi chirurgici, nelle donne durante le mestruazioni o il parto. Questo sanguinamento causa problemi di salute come dolore e anemia (basso numero di globuli rossi). In alcuni casi può essere fatale. Questa malattia è causata dalla disfunzione di una proteina nota come fattore vWF, che aiuta nella coagulazione del sangue. Una varietà di mutazioni genetiche causa la riduzione della produzione di questa proteina o la produzione di una proteina anomala.

Nella maggior parte dei casi, i sintomi sono:

• Sanguinamento abbondante dopo lesioni o interventi chirurgici

• Sanguinamento nasale persistente

• Sanguinamento delle gengive dopo trattamenti dentali

La malattia di Huntington è un disturbo genetico, progressivo, neurodegenerativo caratterizzato dallo sviluppo graduale di movimenti muscolari involontari che colpiscono mani, piedi, viso e tronco e dal progressivo deterioramento dei processi cognitivi e della memoria. Le anomalie neurologiche del movimento possono includere movimenti incontrollati, irregolari, rapidi, a scatti (corea) e atetosi. La demenza è solitamente associata a disorientamento e confusione progressivi, disintegrazione della personalità, compromissione del controllo della memoria, irrequietezza, ansia, ecc.

La malattia di Huntington è trasmessa come tratto autosomico dominante. La malattia è causata da alterazioni (mutazioni) di un gene noto come “huntingtina” situato sul braccio corto (p) del cromosoma 4 (4p16.3). Il gene huntingtina contiene ripetizioni di trinucleotidi CAG. Gli individui con questa malattia hanno più di 35 ripetizioni CAG all’interno del gene huntingtina, con la maggior parte che ne ha più di 39. Tuttavia, gli individui senza questo disturbo tendono ad avere circa 20 ripetizioni nel gene. Il metodo per l’esecuzione di questo test include la PCR, l’analisi dei frammenti: identificazione della lunghezza delle ripetizioni CAG / CGG per il gene HTT.

La sindrome del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio (HBOC) è una sindrome genetica che rende una persona più predisposta a sviluppare il cancro al seno, ovarico o altri tipi. È ereditaria, il che significa che le mutazioni vengono trasmesse da una generazione all’altra. Un test genetico aiuta a determinare se una storia personale o familiare di cancro è causata da HBOC. Questo test aiuta a prevenire il cancro o a rilevarlo in tempo. L’HBOC è spesso causata da mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, ma a volte è anche legata a mutazioni in altri geni. Tuttavia, molti casi di cancro al seno o ovarico non sono correlati all’HBOC. Infatti, solo 3 su 100 casi di cancro al seno e 10 su 100 casi di cancro ovarico sono causati da mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. Se il test risulta positivo per l’HBOC, i passi da seguire per ridurre il rischio di cancro includono:

• Screening rapido e più frequente del cancro.
• Assunzione di farmaci che riducono il rischio di cancro
• Esecuzione di interventi preventivi per rimuovere il seno, le ovaie e le tube di Falloppio.

La sindrome di Lynch è la causa più comune di cancro colorettale. È anche nota come cancro colorettale ereditario non poliposico (non sono presenti polipi). Le cause della sindrome di Lynch includono mutazioni genetiche ereditarie. I geni coinvolti sono: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, and EPCAM. Questi geni di solito proteggono l’organismo da vari tipi di cancro, ma una mutazione fa sì che questi geni non funzionino correttamente. Le persone affette dalla sindrome di Lynch hanno maggiori probabilità di essere colpite da altri tipi di cancro in età precoce (prima dei 50 anni) come: uterino (endometriale), stomaco, fegato, reni, cervello e alcuni tumori della pelle.

La sindrome MERRF (epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate) è un disturbo estremamente raro che si manifesta nell’infanzia, nell’adolescenza o nell’età adulta dopo un normale sviluppo nella prima infanzia. La sindrome MERRF colpisce il sistema nervoso, i muscoli scheletrici e altri sistemi del corpo. La caratteristica distintiva della MERRF è il tremore muscolare (mioclono), costituito da spasmi improvvisi e brevi che possono colpire le braccia, le gambe o tutto il corpo. Gli individui con sindrome MERRF possono anche avere crisi (epilessia generalizzata), incapacità di coordinare i movimenti (atassia), debolezza muscolare (miopatia), intolleranza all’esercizio e un lento declino della funzione intellettuale. La riduzione dell’altezza corporea (bassa statura), i problemi di vista (atrofia ottica), la perdita dell’udito, le malattie del muscolo cardiaco (cardiomiopatia) e la neuropatia periferica sono altri sintomi comuni.

La sindrome MERRF è causata da mutazioni nel DNA mitocondriale, nei geni che codificano per il t-DNA (DNA di trasferimento). Oltre il 90% dei casi di sindrome MERRF sono causati da mutazioni nel gene MT-TK. Una mutazione specifica di MT-TK, chiamata m.8344A>G, rappresenta l’80% dei casi. Mutazioni in MT-TF, MT-TH, MT-TI, MT-TL1, MT-TP, MT-TS1 e MT-TS2 sono state anche associate alla sindrome MERRF. Il metodo utilizzato per l’esecuzione di questo test include l’analisi PCR-RFLP, la quantificazione e la rilevazione della mutazione m.8344A>G.

La sindrome di Rett è un raro disturbo neurologico genetico che colpisce lo sviluppo del cervello, causando una progressiva perdita delle capacità motorie. Si verifica principalmente nelle femmine, influenzando disturbi del linguaggio, della deambulazione, dell’alimentazione e difficoltà respiratorie. Altri sintomi includono:

• la perdita della capacità di usare le mani,
• scoliosi,
• disturbi del sonno,
• crescita rallentata della testa, dei piedi e delle mani.

La sindrome di Rett è causata da mutazioni sul cromosoma X in un gene chiamato MECP2. Questo gene codifica per una proteina nota come MECP2, necessaria per lo sviluppo del cervello. Queste mutazioni di solito si verificano spontaneamente. Il metodo utilizzato per la rilevazione è il sequenziamento. Questa sindrome è solitamente osservata nei bambini di 6-18 mesi quando iniziano a mostrare una perdita di sviluppo o perdono le abilità che avevano acquisito in precedenza.

La sindrome dell’X fragile (FXS) prende questo nome a causa del cromosoma X piegato durante l’osservazione microscopica. La FXS è causata da alterazioni nel gene FMR1, che codifica per una proteina chiamata FMRP necessaria per lo sviluppo del cervello. La mutazione nel gene FMR1 include una ripetizione continua di CGG. Si raccomanda la diagnosi durante la gravidanza.

La talassemia è un disturbo ereditario del sangue che riduce la produzione di emoglobina funzionale (la proteina nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno). Ciò causa una riduzione dei globuli rossi e bassi livelli di ossigeno nella circolazione sanguigna, portando a una serie di problemi di salute. I sintomi variano a seconda del tipo di talassemia, da persone asintomatiche, a sintomi moderati fino a sintomi gravi, tra cui:

• crescita rallentata
• pubertà ritardata
• problemi ossei
• fegato ingrossato
• anemia
• mancanza di appetito
• urine scure
• discromie cutanee
• cuore ingrossato

Esistono due tipi di talassemia, alfa e beta talassemia. La beta talassemia è causata da mutazioni nel gene HBB, mentre l’alfa talassemia è causata da mutazioni nei geni HBA1 e HBA2. Le mutazioni nel gene HBB portano a una riduzione del livello di beta globina, mentre le delezioni nei geni HBA1 e HBA2 portano a una riduzione dell’alfa globina. È importante una diagnosi tempestiva affinché il trattamento possa essere intrapreso il prima possibile, includendo trasfusioni di sangue, trapianto di midollo osseo, farmaci, integratori, ecc. La diagnosi può essere effettuata tramite esame fisico, elettroforesi dell’emoglobina o analisi genetiche per la rilevazione delle mutazioni nei geni pertinenti.